Болезнь Хартнупа. Метиониновая малъабсорбция. Синдром Фанкони

Болезнь Хартнупа названа так по фамилии семейства, где были больны четверо из восьми детей. При данном заболевании (частота 1 /24 ООО) нарушено всасывание и увеличена экскреция крупномолекулярных нейтральных аминокислот, вторично, вследствие нехватки триптофана, развиваются нарушение синтеза НАД и картина пеллагры (см. «Патофизиология витаминного обмена» ниже). В частности, пеллагроидные симптомы представлены дерматитом, фотосенсибилизацией, деменцией. Имеется мозжечковая атаксия. В кишечнике увеличена продукция индолпроизводных, что ведёт к индиканурии и интоксикационным симптомам, описанным в предыдущем разделе. Помимо полностью манифестной генокопии (тип I) имеются частично манифестная форма без кишечных симптомов (тип II), а также латентное носительство (тип III).

При двухосновной аминоацидурии (частота встречаемости 1/60000, повышена среди финнов и франко-канадцев) не реабсор- бируются аргинин, орнитин и лизин, но не цистин. Камнеобразование нехарактерно. Однако, развивается нарушение цикла мочевины, гипераммониемия, задержка роста. Имеются два подтипа заболевания, 1-й может быть аутосомно-доминантным, связан с дефектом транспорта на апикальной мембране энтероцитов и сопровождается, в дополнение к упомянутым симптомам, ещё и умственным отставанием. При 2-м дефект касается базолатеральной мембраны энтероцитов и фибробластов. Больные не переносят фенотиазиды и белковую нагрузку.

Малъабсорбция триптофана, как и болезнь Хартнупа, ведёт к усиленному образованию в кишечнике производных индола. Наступает индиканурия и индолфекалия, при которой испражнения и моча могут приобретать голубоватый оттенок. Индолопроизводные нарушают кроветворение и вызывают поражения нервной системы. Нередко отмечается кальциноз почек.

Метиониновая малъабсорбция характеризуется умственным отставанием, задержкой роста, гипопротеинемическими отеками — вследствие дефицита этой незаменимой аминокислоты и угнетения скорости белкового синтеза. Больные имеют нарушения образования меланина и, как правило, это светлоглазые блондины. Они мотут страдать приступами одышки и судорогами.

Лизинурия сопровождается судорогами и нарушением психомоторного развития. При гистидинурии нарушаются синтез гемоглобина и функции ЦНС.

Аутосомно-рецессивное изолированное наследственное нарушение транспортной системы дикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой) протекает доброкачественно и затрагивает как почки, так и кишечник.

Наследственные нарушения могут касаться вспомогательных ферментов, регенерирующих глутатион в вышеупомянутом универсальном звене транспорта многих аминокислот — у-глутамильном цикле. Такова, например, оксипролинурия, при которой не расщепляется пирролидонкар- боновая кислота, являющаяся побочным продуктом при отщеплении аминокислот, переносимых в клетки, от глутатионового транспортера. Помимо самой этой кислоты, в моче и фекалиях оказываются и многие другие, чьё всасывание нарушено. Не исключено, что и при цистинозе (см. выше) действует сходный патогенетический принцип, обусловливающий нарушение транспорта многих аминокислот разных групп. В транспорте ряда аминокислот участвует фосфопиридоксалевая форма витамина В₆, в связи с чем их всасыванйе нарушается при соответствующем гиповитаминозе.

Возможен конкурентный механизм нарушения транспорта аминокислот, когда из-за значительного избытка одной из них и перегрузки транспортной системы страдает реабсорбция (кишечная абсорбция) других, переносимых той же пермеазой. Подобным образом объясняют, например, нарушение транспорта глицина и оксипролина при пролинемии. При таких ситуациях первопричиной, обычно, является повышение концентрации одной или нескольких аминокислот в крови в результате аномалий их промежуточного метаболизма. Кишечный транспорт, в отличие от почечного, чаще всего не страдает.

Своеобразным нарушением транспорта аминокислот, сопровождаемым вторичной аминоацидурией, является синдром Лоу (окулоцеребро-интестино-ренальный синдром). Это рецессивное наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Нарушения состоят в генерализованном дефекте транспорта аминокислот, по всей вероятности, касающемся у-глутамильного цикла. Имеется нарушение обмена внутриклеточного посредника инозитолтрифосфата. Кроме почечной реабсорбции нарушен аммониогенез и, как следствие, имеется ацидоз. Развивается выраженная задержка физического и психомоторного развития, двусторонняя врожденная катаракта и глаукома, ведущие к слепоте. Отмечаются гипотонус мышц и черепно-лицевая дизморфия.

При синдроме Фанкони (синонимы: аминодиабет, синдром де Тони-Дебре-Фанко- ни) имеется возрастание количества аминоазота мочи в 30-40 раз (при отсутствии ги- пераминоацидемии). Усиленное выведение, практически, всех аминокислот с мочой и полиурия сочетаются с почечным канальцевым ацидозом, гиперфосфатурией и псевдорахитической остеомаляцией, а также с почечной глюкозурией (при нормогликемии). Предполагается, что в основе первичного наследственного синдрома Фанкони могут лежать дефекты тесных клеточных контактов и апикальных мембран в канальцах неф- рона и (или) расстройства энергетического обеспечения реабсорбции. Синдром бывает как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным. Дифференцируются взрослая и младенческая формы.

Вторичный полный и неполный синдром Фанкони воспроизводится при галактоземии, фруктозурии, цистинозе, тирозинемии и болезни Коновалова-Вильсона.

При некоторых наследственных гиперагипераминоацидуриях точная природа первичного дефекта неизвестна. Так, аминоацидурия безпоражения кишечной абсорбции аминокислот характерна для аутосомно-доминантного синдрома Людера-Шелдона и сопровождается фосфатурией.

При тяжёлой аутосомно-рецессивной аномалии — синдроме Роули-Розенберга, сопровождаемой задержкой физического развития, гипоплазией мышц, поражением лёгких и правожелудочковой сердечной недостаточностью, имеется дефект почечной реабсорбции всех аминокислот.

Приобретённые нарушения транспорта аминокислот характерны для отравления тяжёлыми металлами (медью, ртутью, свинцом, ураном, кадмием). Эндогенное отравление медью при болезни Коновалова-Вильсона (см. т. I, стр. 143, 161) также сопровождается подобным нарушением и выраженной аминоацидурией, как полагают, вследствие вторичного угнетения почечной цитохром-оксидазы (см. ниже «Патофизиология обмена микроэлементов»).

Глюкоза и другие гексозы ингибируют в высокой концентрации всасывание аминокислот и способствуют как их задержке в кишечнике, так и аминоацидурии (в том числе, это происходит при сахарном диабете, а также наследственных галактоземии и фруктозурии).

Потеря кальция с мочой при выраженном рахите и при наследственных нарушениях активации и рецепции витамина D, имитирующих рахит, тоже сопровождается нарушением реабсорбции ряда аминокислот, по-видимому, вследствие ингибирующего действия парат-гормона на этот процесс при вторичном гиперпаратирозе (см. ниже «Патофизиология витаминного обмена»).

Почечный транспорт аминокислот нарушен и при токсической нефропатии, вызванной органическими ядами (щавелевой кислотой, лизолом, фосфорными соединениями).

До трёхмесячного возраста, система трансмембранного переноса аминокислот остается недостаточно мощной, что вызывает физиологическую преходящую аминоацидурию новорожденных.

Практически у всех грудных детей примерно до трёхмесячного возраста существует преходящая иминоурия, а до 6-месячного возраста — глицинурия. У некоторых новорожденных это дополняется на первом месяце внеутробной жизни недостаточностью реабсорбции двухосновных аминокислот (лизин, аргинин, орнитин) и цистина.

В заключение данного раздела отметим, что аминоацидурия — синдром, который может иметь различную этиологию — заслуживает отдельного рассмотрения.