Нарушения чрезмембранного транспорта аминокислот

Трансмембранный перенос аминокислот определяет эффективность их всасывания в кишечнике, захвата печенью, реабсорбции почками. Он имеет место в желчном пузыре, мозге, скелете и мышцах, а также в эритроцитах. Системы, участвующие в этом транспорте, аналогичны в различных органах.

Они обеспечивают энергозависимый транспорт аминокислот с участием иона Nа⁺, движущегося по градиенту концентраций, без прямой затраты АТФ (А.М. Уголев, 1987). Аминокислотный транспортёр на апикальной мембране энтероцитов работает сопряженно с натриевым насосом базолатеральной мембраны, создавая транзитный перенос при сохранении натриевого градиента. Независимый от Na⁺ транспорт аминокислот также представлен в энтероцитах и других клетках, но имеет второстепенное значение. Механизмы транспорта аминокислот в клетку множественны. По крайней мере, для части из них, исключая транспортёры пролина, большое значение имеет так называемый у-глутамильный цикл (А. Уайт и соавт., 1981).

В данном цикле аминокислоты переносятся в клетку путём обратимого формирования комплекса с трипептидом глутатионом за счёт гидролиза пептидной связи последнего. После внутриклеточного отщепления от комплекса аминокислоты глутатион регенерирует с затратой АТФ в трех последовательных реакциях. Всего в данном цикле участвуют 6 ферментов, и большую роль играет параллельный транспорт натрия.

При нарушениях трансмембранного переноса аминокислот механизмы и проявления могут быть связаны с их кишечной абсорбцией, обменом между кровью и печенью и почечной реабсорбцией. Нарушения транспорта аминокислот охватывают селективные и групповые расстройства их кишечного всасывания, равно как и тубулопатии с нарушением реабсорбции ряда аминокислот почечным канальцевым эпителием.

Эффективность всасывания аминокислот при адекватном переваривании белков превышает 98 %. Меченые аминокислоты появляются в крови уже через 10 минут после приёма белка, а через 50 минут их всасывание выходит на максимальную скорость.

У взрослых всасываются только аминокислоты. У новорожденных и грудных детей первых 2-3 месяцев жизни, в особенности, недоношенных — возможно и всасывание коротких пептидов, в том числе — антигенных. Некоторые белки, в частности, иммуноглобулины в этом периоде онтогенеза форсируют кишечный барьер. Именно этим путём антитела материнского молозива попадают в кровь новорожденных, поддерживая пассивный иммунитет (Р. Воллертюн, У. Мюллер, 1980).

Характерно, что молозиво содержит ингибитор трипсина, предохраняющий иммуноглобулины от быстрого гидролиза. При искусственном вскармливании эти адаптивные особенности могут оборачиваться против новорожденного. Интактные пептиды коровьего молока и яиц способны всосаться через кишечный барьер и обеспечить энтеральную сенсибилизацию. При раннем переходе на смешанное и искусственное вскармливание перекрёстная иммунная реактивность пептидов из состава альбумина коровьего молока и человеческого инсулина может спровоцировать у носителей антигенов ГКГС D3/D4 аутоиммунный ответ против собственных В-клеток, что приводит к инсулинзависимому сахарному диабету.

Во всасывании аминокислот кишечником (равно как и в их чрезмембранном переносе другими клетками организма) участвуют пермеазные системы, которые не абсолютно индивидуализированы по отношению к каждой аминокислоте. Насчитывают 5 таких систем, работающих с группами химически близких аминокислот.

- Первая обеспечивает транспорт относительно крупных нейтральных моноаминомонокарбоновых аминокислот, к которым относятся, по меньшей мере, 15 из числа тех, что встречаются в пищевых белках.

- Вторая специализируется на транспорте двухосновных аминокислот (орнитин, аргинин, лизин) и цистина.

- Третья предназначена для перемещения через биомембраны кислых дикарбоновых аминокислот (аспарагиновой, глутаминовой).

- Четвёртая занимается транспортом наиболее малых по размеру молекул глицина, оксипролина и пролина.

- Существуют данные в пользу наличия для циклической аминокислоты пролина ещё одной, особой пермеазы.

Помимо группоспецифических пермеазных систем признают наличие индивидуальных переносчиков для многих из аминокислот. Кроме того, существует и система внутриклеточного переноса коротких пептидов, с их последующим внутриклеточным гидролизом, дополняющая аминокислотный транспорт.

Доказано, что аминокислоты могут конкурировать за одну и ту же транспортную систему. Нарушения транспорта и интермедиарного обмена аминокислот совокупно называются аминоацидопатиями.

Нарушения обмена каждой отдельной аминокислоты редки (частота фенилкетонурии — 1/10000 считается в этой группе сравнительно большой), но поскольку их много, суммарная частота аминоацидопатий доходит до 0,5 % популяции.

Всего описано 10 различных транспортных аминоацидопатий (см. также т. I данного руководства, стр. 141-142). Из них 5 вызваны аномалиями группоспецифических транспортных рецепторов (по традиционной терминологии — пермеаз) и вовлекают каждая несколько близких по строению аминокислот.

Цистинурия, болезнь Хартнупа и двухосновная аминоацидурия имеют клинически значимые провления, а дикарбоксиламиноацидурия и иминоглицинурия — бессимптомны.

Другие 5 транспортных аминоацидопатий (гиперцистинурия, гистидинурия, лизинурия, мальабсорбции триптофана и метионина) являются субстрат-специфичными.

Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни. Наиболее часто встречается и наиболее важна в клиническом отношении цистинурия (частота 1/15000). Дело в том, что цистин малорастворим (при концентрациях свыше 400 мг/л выпадает в осадок). При данном заболевании он формирует камни почек, мочевого пузыря и уретры. Болезнь имеет З генокопии. При I типе нет выраженной гипераминоацидурии, при II типе, в дополнение к мочевым симптомам, снижено кишечное всасывание и увеличена почечная экскреция орнитина, лизина и аргинина, а не только цистина. III тип характеризуется нарушенной почечной, но почти интактной кишечной абсорбцией аминокислот. Интересно, что пищевая нагрузка цистином при цистинурии не ведёт к ухудшению мочевых симптомов, так как эта аминокислота плохо всасывается в кишечнике больных. Но при поступлении цистеина он всасывается, метаболизируется в цистин, который не ре- абсорбируется почками, и это провоцирует обострение мочевого синдрома.

Описана также особая наследственная гиперцистеинурия, при которой изолированно нарушен транспорт цистеина.

Цистинурию дифференцируют от циститза - другого нарушения транспорта аминокислот, при котором понижена реабсорбция сразу 16 аминокислот, принадлежащих ко всем четырём транспортным группам. Не страдает только транспорт пролина, окси- пролина, фенилаланина, триптофана и тирозина. При цистинозе мочевые цистиновые камни являются, как раз, редкостью. Считается, что присутствие других аминокислот в моче солюбилизирует цистин.

В тканях же, особенно, в селезёнке, соединительной ткани, печени, роговице — цистин может откладываться. Описаны случаи, когда цистиновые кристаллы формировали в селезёнке островки весом более 1/12 общей массы органа. В целом, при цистинозе сильнее нарушен синтез белка и имеется более глубокое отставание в физическом развитии, чем при цистинурии. Считается, что при цистинозе первичный дефект — системное лизосомальное нарушение (дефект транспортного белка лизосомальных мембран цистинозина не дает эвакуировать цистин из лизосом). Таким образом, это, своего рода, первичный тезаурисмоз.

Нарушение реабсорбции аминокислот, неаминокислотных компонентов первичной мочи и даже воды развивается вторично, в силу расстройства общих механизмов энергообеспечения транспортных процессов в почках. Цистиноз наблюдается изолированно и в структуре синдрома Фанкони. При детской и подростковой форме течение болезни благоприятнее, при поздней форме взрослых имеется прогрессирующая нефропатия с исходом в нефросклероз.